Corpo Discente - Egressos
Aderaldo Viegas da Silva
| Título | "IDENTIFICAÇÃO DE POTENCIAIS CANDIDATOS COM ATIVIDADE ANTIMICROBIANA FRENTE A CEPAS DE Staphylococcus aureus RESISTENTES A ANTIBIÓTICOS: UMA ABORDAGEM DE BIOQUIMIOINFORMÁTICA" | ||||||||||||||||||||||||
| Data da Defesa | 22/05/2026 | ||||||||||||||||||||||||
| Download | Em sigilo | ||||||||||||||||||||||||
Banca
| |||||||||||||||||||||||||
| Palavras-Chaves | Resistência bacteriana; Staphylococcus aureus; bioquimioinformática; docking molecular; dinâmica molecular. | ||||||||||||||||||||||||
| Resumo | A resistência bacteriana a antibióticos é reconhecida como um dos maiores desafios para a saúde pública global, especialmente devido à emergência de diversas cepas bacterianas multirresistentes. Entre as bactérias associadas a problemas de resistência, destaca-se a Staphylococcus aureus, responsável por infecções graves e de difícil tratamento, tanto em ambientes hospitalares quanto comunitários. Diante desse cenário, esta tese teve como objetivo a identificação, por meio de uma abordagem bioquímico-computacional, de compostos com potencial atividade antimicrobiana frente a cepas resistentes de Staphylococcus aureus, utilizando ferramentas avançadas de triagem virtual, modelagem molecular, predição farmacocinética e toxicológica, docking molecular e simulações de dinâmica molecular. Inicialmente, foram selecionados os compostos pivôs QNZ e 0Y5, utilizados como referência para a triagem em bases de dados químicas. Foi adotado o Índice de Tanimoto de 0,5 (50%) de similaridade em relação aos compostos pivôs na base de dados MolPort, composta por mais de 51 milhões de compostos. A triagem virtual resultou na identificação de 10.000 moléculas, para cada molécula pivô, com similaridade estrutural compatível com o índice de Tanimoto estabelecido, as quais foram submetidas a filtros farmacocinéticos (ADMET) e toxicológicos, culminando na seleção de 77 compostos promissores para o alvo PBP2a e 46 para a timidilato quinase (TMK). Os compostos mais relevantes foram então submetidos a estudos de acoplamento molecular com os alvos PBP2a e TMK. Dentre os compostos identificados, destacaram-se: Molport-003-029-106, com potencial atividade frente à cepa S. aureus MW2; Molport-003-029-079 e Molport-003-029-080, ambos com predição positiva para S. aureus MW2; e Molport-000-791-076, que apresentou o maior valor preditivo de atividade para essa mesma cepa. Além disso, compostos como Molport-005-921-169 e Molport-019-931-888 demonstraram potencial atividade frente a outros patógenos resistentes, como Mycobacterium tuberculosis H37Rv e Staphylococcus haemolyticus. As análises de dinâmica molecular indicaram que os compostos selecionados apresentaram energias de ligação favoráveis, interagindo com resíduos-chave dos sítios ativos das proteínas PBP2a e TMK, o que sugere estabilidade conformacional e ausência de desprendimento das cavidades proteicas. Adicionalmente, os compostos foram avaliados quanto aos parâmetros da regra de Lipinski, lipofilicidade, solubilidade e acessibilidade sintética, evidenciando perfis favoráveis para o desenvolvimento futuro como candidatos a fármacos. As análises de predição de atividade antibacteriana in silico apontaram para uma diversidade de potenciais aplicações dos compostos, não apenas contra Staphylococcus aureus MW2, mas também frente a outros patógenos de relevância clínica. Em síntese, este trabalho demonstrou a eficiência e a aplicabilidade das ferramentas computacionais na identificação de compostos com potencial atividade antimicrobiana, estabelecendo uma base sólida para futuras validações experimentais e ampliando as perspectivas para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos no combate à resistência bacteriana, especialmente em relação a cepas críticas como Staphylococcus aureus. Destaca-se, ainda, o potencial gerador de patentes das moléculas com atividade biológica identificadas neste estudo, abrindo novas perspectivas para o desenvolvimento de fármacos voltados ao combate de bactérias resistentes. | ||||||||||||||||||||||||
| Abstract | Bacterial resistance to antibiotics is recognized as one of the greatest challenges to global public health, particularly due to the emergence of multiple multidrug-resistant bacterial strains. Among the bacteria associated with significant antibiotic resistance issues, Staphylococcus aureus stands out as a major pathogen responsible for severe and difficult-to-treat infections in both hospital and community settings. In this context, the present thesis aimed to identify compounds with potential antimicrobial activity against resistant strains of Staphylococcus aureus through a biochemical computational approach, employing advanced tools such as virtual screening, molecular modeling, pharmacokinetic and toxicological prediction, molecular docking, and molecular dynamics simulations. Initially, the pivot compounds QNZ and 0Y5 were selected and used as reference structures for database screening. A Tanimoto similarity index of 0.5 (50%) was applied in the MolPort database, which comprises more than 51 million compounds. Virtual screening identified 10,000 molecules with structural similarity based on the adopted Tanimoto index. These compounds were subsequently subjected to pharmacokinetic (ADMET) and toxicological filters, resulting in the selection of 77 promising compounds targeting PBP2a and 46 targeting thymidylate kinase (TMK). The most relevant compounds were then evaluated through molecular docking studies against the PBP2a and TMK targets. Among the identified compounds, the following stood out: MolPort-003-029- 106, with potential activity against the Staphylococcu aureus MW2 strain; MolPort-003-029- 079 and MolPort-003-029-080, both showing positive predictions against S. aureus MW2; and MolPort-000-791-076, which exhibited the highest predicted activity against this strain. Additionally, compounds such as MolPort-005-921-169 and MolPort-019-931-888 demonstrated potential activity against other resistant pathogens, including Mycobacterium tuberculosis H37Rv and Staphylococcus haemolyticus. Molecular dynamics analyses revealed that the selected compounds exhibited favorable binding energies and interacted with key residues within the active sites of PBP2a and TMK, suggesting structural stability and a lack of ligand dissociation from the protein cavities. Furthermore, the compounds were evaluated in terms of Lipinski’s rules, lipophilicity, solubility, and synthetic accessibility, showing favorable profiles for future drug development. In silico antibacterial activity prediction analyses indicated a broad range of potential applications for these compounds, not only against Staphylococcus aureus MW2 but also against other clinically relevant pathogens. In summary, this study demonstrated the efficiency and applicability of computational tools in the identification of compounds with potential antimicrobial activity, establishing a solid foundation for future experimental validation and expanding perspectives for the development of new therapeutic agents to combat bacterial resistance, particularly in critical strains such as Staphylococcus aureus. Notably, the molecules identified in this study also present patent- generating potential due to their predicted biological activity, opening new avenues for the development of drugs targeting resistant bacteria. | ||||||||||||||||||||||||
Parceiros
