Corpo Discente - Egressos
Vitor Hugo da Silva Sanches
| Título | "PLANEJAMENTO DE NOVAS ENTIDADES QUÍMICAS COM ATIVIDADE ANTIPROLIFERATIVA SOBRE O GENE BCR-ABL: UMA ANÁLISE BIOQUIMIOINFORMÁTICA HIERÁRQUICA", | ||||||||||||||||||||||||
| Data da Defesa | 28/02/2025 | ||||||||||||||||||||||||
| Download | Em sigilo | ||||||||||||||||||||||||
Banca
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| Palavras-Chaves | Leucemia Mieloide Crônica; Desenho de Fármacos; Imatinibe; Afinidade de Ligação; Encaixe Molecular. | ||||||||||||||||||||||||
| Resumo | A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é uma neoplasia mieloproliferativa clonal, marcada por leucocitose, esplenomegalia e pelo cromossomo Philadelphia (Ph), oriundo da translocação entre os cromossomos 9q34 e 22q11. Essa alteração gera a proteína híbrida BCR-ABL, cuja atividade tirosina quinase promove a proliferação descontrolada das células leucêmicas. O objetivo deste estudo é identificar candidatos a novos fármacos com ação antiproliferativa em células tumorais, tendo o mesilato de imatinibe, conhecido inibidor de tirosina quinase, como referência para comparação e modelo (template). Foram analisadas seis bases de dados (ChemBridge-DIVERSet, ChemBridge-DIVERSet-EXP, Zinc_Drug Database, Zinc_Natural_Stock, Zinc_FDA_BindingDB e Maybridge), totalizando cerca de 2,5 milhões de compostos. A triagem por bioquimioinformática hierárquica incluiu análises de ADME/Tox, predição de atividade biológica, docking molecular, acessibilidade sintética, rotas sintéticas teóricas e avaliação de lipofilicidade e solubilidade. Entre as 600 estruturas iniciais, apenas nove apresentaram propriedades farmacocinéticas adequadas em comparação ao imatinibe. Na predição biológica, exibiram probabilidade de inibição de proteína quinase entre 13,7% e 65,8%. As simulações de docking destacaram as moléculas LMQC01 e LMQC04, ambas com boa interação no sítio ativo da quinase Abl (PDB 1IEP, 2,10 Å). LMQC04 mostrou melhor afinidade (∆G = −12,2 ± 3,6 kcal/mol) em relação a LMQC01. As simulações de dinâmica molecular (MD) com MM-GBSA revelaram complexos estáveis, sugerindo forte interação proteína-ligante. A análise de acessibilidade sintética, pelos servidores AMBIT e SwissADME, indicou facilidade de síntese para ambos os compostos. Esses resultados in sílico evidenciam que LMQC01 e, especialmente, LMQC04 possuem potencial como inibidores da proteína quinase BCR-ABL, com propriedades farmacocinéticas favoráveis. As moléculas LMQC01 e LMQC04, sobretudo LMQC04, mostraram afinidade, estabilidade e características ADME/Tox adequadas, destacando-se como candidatas promissoras para futuros estudos in vitro e in vivo no desenvolvimento de terapias contra a LMC. | ||||||||||||||||||||||||
| Abstract | Chronic Myeloid Leukemia (CML) is a clonal myeloproliferative neoplasm characterized by eukocytosis, splenomegaly, and the presence of the Philadelphia chromosome (Ph), which results from a reciprocal translocation between chromosomes 9q34 and 22q11. This alteration generates the BCR-ABL fusion protein, whose tyrosine kinase activity drives the uncontrolled proliferation of leukemic cells. The aim of this study is to identify novel drug candidates with antiproliferative activity against tumor cells, using imatinib mesylate, a well-known tyrosine kinase inhibitor, as a reference and template. Six chemical libraries were analyzed (ChemBridge-DIVERSet, ChemBridge-DIVERSet-EXP, Zinc_Drug Database, Zinc_Natural_Stock, Zinc_FDA_BindingDB, and Maybridge), totaling approximately 2.5 million compounds. The hierarchical bio-cheminformatics screening included ADME/Tox analysis, biological activity prediction, molecular docking, synthetic accessibility, theoretical synthetic routes, and evaluation of lipophilicity and water solubility. Among the 600 initial structures, only nine exhibited suitable pharmacokinetic properties compared to imatinib. In biological activity prediction, these compounds showed probabilities of kinase protein inhibition ranging from 13.7% to 65.8%. Docking simulations highlighted molecules LMQC01 and LMQC04, both showing strong interactions within the Abl kinase active site (PDB 1IEP, 2.10 Å resolution). LMQC04 demonstrated superior binding affinity (∆G = −12.2 ± 3.6 kcal/mol) compared to LMQC01. Molecular dynamics (MD) simulations with MM-GBSA revealed stable complexes, indicating strong protein–ligand interactions. Synthetic accessibility analysis using AMBIT and SwissADME servers suggested that both compounds are easy to synthesize. These in silico results demonstrate that LMQC01 and, particularly, LMQC04 have potential as BCR-ABL tyrosinekinase inhibitors with favorable pharmacokinetic properties. Molecules LMQC01 and LMQC04, especially LMQC04, exhibited binding affinity, stability, and suitable ADME/Tox characteristics, standing out as promising candidates for future in vitro and in vivo studies in the development of therapies against CML. | ||||||||||||||||||||||||
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