Corpo Discente - Egressos
Kelton Luis Belem dos Santos
| Título | PLANEJAMENTO MOLECULAR, SÍNTESE E RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE DE ISOXAZOLONAS BENZILIDÊNICAS COM POTENCIAL ATIVIDADE ANTI-INFLAMATÓRIA | ||||||||||||||||||||||||
| Data da Defesa | 30/06/2021 | ||||||||||||||||||||||||
| Download | Visualizar a Tese(6.29MB) | ||||||||||||||||||||||||
Banca
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| Palavras-Chaves | isoxazolona; inflamação; antioxidante; DFT, docking molecular, síntese | ||||||||||||||||||||||||
| Resumo | O processo de descoberta e desenvolvimento de fármacos é complexo, longo e de alto custo, tendo suas raízes profundamente ligadas às inovações científicas e tecnológicas. A inflamação é, antes de tudo, processo útil e benéfico para o organismo, compensando quebra de homeostasia e repondo normalidade tissular. Neste trabalho se propôs planejar e sintetizar compostos baseados em isoxazolonas benzilidênicas para estimar os compostos mais promissores com atividade anti-inflamatória. A COX-2 permanece um alvo farmacêutico muito importante para o tratamento de doenças debilitantes como artrite reumatoide, osteoartrite e como preventivo agente para câncer de cólon. No entanto, permanecem questões importantes sobre os perfis benefício-risco dos Anti-Inflamatório Não-Esteroidais (AINEs) tradicionais e tanto para a classe do heterocíclico di-aril quanto para os inibidores seletivos e novos inibidores estruturalmente distintos que são seletivos para a COX-2. Com respeito a metodologia aplicada, inicialmente foi feita a validação da estrutura para a seleção do método e base usando a análise conformacional e determinação de propriedades estruturais, predição das propriedades físicas e antioxidantes, comparando o núcleo isoxazolona com flavonóides, seguido pela síntese e caracterização via RMN dos compostos estudados, predição dos perfis farmacocinéticos e toxicológicos, docking molecular na proteína COX-2 Homo Sapiens dos compostos sintetizados. Nossos resultados mostraram que a validação computacional que o método e base DFT/B3LYP 6-311G(d,p) foi selecionada pela sua aproximação com os valores experimentais. A análise conformacional mostrou que o anel B possui pouca variação de energia, identificando a presença de uma ligação de hidrogênio entre ele e a carbonila do anel isoxazolona. A predição das propriedades físico-químicas e Lipinski apresentaram resultados satisfatórios para uma boa biodisponibilidade e sem violações a regra dos 5. A atividade antioxidante mostrou que compostos podem ser ativos devido aos baixos valores de energia de potencial de ionização, que podem facilitar a doação de elétron num processo redox, destacando a contribuição do anel isoxazolona na estabilização molecular. Assim como os flavonóides, o composto isoxazolona se mostra atrativo no que se refere a atividade e estabilidade molecular, com maior viabilidade sintética, em decorrência do seu exo-anel. As estruturas sintéticas foram confirmadas por RMN de 1H e 13C. Com respeito ao perfil farmacocinético e toxicológico, os resultados foram satisfatórios, com resultado plausível como sensibilidade da pele, danos cromossomos in vitro, toxicidade ocular e fototoxicidade. O docking molecular mostrou elevada afinidade de ligação com o sítio ativo da COX-2, com exceção da KB-03, a média de energia foi de -9,8 kcal/mol, tendo LEU325 e VAL 523 como os aminoácidos de interação comum a todos. Diante disso, conclui-se que derivados de isoxazolonas possuem grande potencialidade e possibilidades de atividade, com características básicas e essenciais para prosseguir na sua aplicação em alvos além da inflamação, conforme relatos da literatura. | ||||||||||||||||||||||||
| Abstract | The drug discovery and development process are complex, long, and very expensive, and its roots are deeply connected to scientific and technological innovations. Inflammation is, above all, a useful and beneficial process for the organism, compensating the homeostasis breakdown and restoring the tissue normality. In this work it was proposed to application and synthesis of compounds based on benzylidene-isoxazolones aiming to estimate the most promising compounds with anti-inflammatory activity. COX-2 remains a very important pharmaceutical target for the treatment of debilitating diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis and as a preventive agent for colon cancer. However, important questions remain about the benefitrisk profiles related to traditional Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) and both the diaryl heterocyclic class and new selective derivatives structurally distinct as selective inhibitors of COX-2. Regarding applied methodology, initially the structure validation was done by using method and base selection, conformational analysis and calculations of structural properties were performed, prediction of physical and antioxidant properties, comparing isoxazolone and flavonoids, followed by the synthesis and the characterization via NMR of the studied compounds, prediction of pharmacokinetic and toxicological profiles, molecular docking on Homo Sapiens COX-2 protein of the synthesized compounds. Our results showed on computational validation that the method and basis DFT/B3LYP 6-311G(d,p) was selected by its approximation with the experimental values. The conformational analysis showed the B ring has little energy variation, identifying the presence of a hydrogen bond between carbonyl of the isoxazolone and benzene ring. Prediction of the physicochemical and Lipinski properties showed satisfactory results for good bioavailability and no violations of the rule of 5. The antioxidant activity showed that compounds can be actives due to the lowest ionization potential energy and can act easily as electron donating molecules on redox process, highlighting the contribution of the isoxazolone ring in molecular stabilization. Similar to the flavonoids, isoxazolone compounds are attractive in terms of activity and molecular stability, with greater synthetic feasibility, but above all as a result of their exo-ring. The synthesized derivatives were confirmed via 1H and 13C NMR. Regarding the pharmacokinetic and toxicological profile, the results were satisfactory, with plausible result as skin sensitivity, in vitro chromosome damage, ocular toxicity and phototoxicity. Molecular docking showed high binding affinity to the active site of COX-2, except KB-03, the average energy was -9.8 kcal/mol, and the main mutual interactions to all compounds was on amino acids LEU325 and VAL 523. In view of the above, it is concluded that isoxazolone derivatives have great potentiality and possibilities for biological activity, and their basic and essential attributes encourage to invest in other targets besides inflammation, as reported in the literature. | ||||||||||||||||||||||||
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