Corpo Discente - Egressos
Christiane Patrícia Oliveira de Aguiar
| Título | PLANEJAMENTO in silico DE NOVOS INIBIDORES COM POTENCIAL ATIVIDADE INSETICIDA CONTRA Aedes aegypti A PARTIR DA PIPERINA EXTRAÍDA DO Piper nigrum LINN | ||||||||||||||||||||||||
| Data da Defesa | 20/12/2019 | ||||||||||||||||||||||||
| Download | Visualizar a Tese(4.23MB) | ||||||||||||||||||||||||
Banca
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| Palavras-Chaves | Piper nigrum Linn, Modelagem Molecular, Triagem Virtual. | ||||||||||||||||||||||||
| Resumo | O Aedes aegypti é o principal vetor de transmissão da dengue, febre amarela, zika e chikungunya em regiões tropicais e subtropicais e é considerado causador de riscos à saúde de milhões de pessoas no mundo. A piperina, encontrada na espécie Piper nigrum Linn apresenta uma variedade de atividades biológicas, dentre as quais, atividade larvicida contra o Ae. aegypti. Neste estudo, foi realizada um estudo computacional da piperina por meio de análise conformacional e avaliação da influência do anel piperidínico na estabilidade e reatividade química. Também buscamos obter novas moléculas com potencial inseticida contra Ae. aegypti via triagem virtual a partir da piperina. Os resultados do estudo computacional mostraram que os confôrmeros 1 e 3 da piperina exibiram maior estabilidade conformacional e menor barreira de energia para o sistema butadieno. As conformações com o anel benzeno no plano (1, 3, 5 e 7) apresentaram menor estabilidade que as conformações com anel benzeno fora do plano (2, 4, 6 e 8). As barreiras de energia de todos os confôrmeros do ácido pipérico foram mais baixas quando comparadas a piperina, e todos os 1,3-butadieno s-trans foram mais estáveis que todos os 1,3-butadieno s-cis. Em relação as propriedades eletrônicas, o ácido pipérico mostrou maior eletrofilicidade quando comparado a piperina, e esta apresentouse mais nucleofílica em relação ao ácido pipérico. O ácido pipérico mostrou-se mais reativo que a piperina. Em resumo, estabilidade química da piperina está relacionada ao anel piperidínico através de propriedades estéricas e eletrônicas. Em relação a triagem virtual, I40, JHIII, piriproxifeno e o temefós foram escolhidos como compostos controle para pesquisa de moléculas no banco de dados Zinc_Natural_Stock (ZNSt) e MolPort. Após a triagem virtual das 626 estruturas obtidas dos bancos de dados, oito compostos resultantes do docking molecular foram submetidos a predição de atividade inseticida pelo servidor PASS e de propriedades farmacocinéticas e toxicológicas pelos softwares PreADMET e ProTox-II. As moléculas NESBio_01 e NESBio_02 apresentaram previsões satisfatórias e tiveram suas propriedades toxicológicas determinadas pelas plataformas ProTox-II e DEREK. Após análise, o composto NESBio_01 apresentou melhor perfil para atividade inseticida por atuar na esterase da acetilcolina, com o maior resultado de afinidade de ligação (-13,14 kcal/mol), superior a afinidade de ligação dos controles I40 (-13,10 kcal/mol), piriproxifeno (-9,70 kcal/mol) e temefós (-4,80 kcal/mol) para a enzima acetilcolinesterase do inseto Drosophila melanogaster, mosca da fruta (PDB ID 1QON, I40). Além disso, o composto NESBio_01 demonstrou propriedades farmacocinéticas e toxicológicas satisfatórias e melhor quando comparado ao composto NESBio_02 para a saúde humana no estudo in silico. Nesse sentido, NESBio_01 mostrou-se promissor em todas as etapas do estudo e pode ser considerada a molécula eleita resultante da triagem virtual como agente inseticida. | ||||||||||||||||||||||||
| Abstract | Aedes aegypti is the main vector of transmission of dengue, yellow fever, zika and chikungunya in tropical and subtropical regions and it is considered to cause health risks to millions of people worldwide. Piperine, found in the species Piper nigrum Linn, presents a variety of biological activities, among which, larvicidal activity against Ae. aegypti. In this study, a computational study of piperine was performed through conformational analysis and evaluation of the influence of the piperidine ring on chemical stability and reactivity. We also seek to obtain new molecules with potential insecticide against Ae. aegypti via virtual screening from piperine. The results of the computational study showed that piperine conformers 1 and 3 exhibited greater conformational stability and lower energy barrier for the butadiene system. Conformations with the benzene ring on plane (1, 3, 5 and 7) showed less stability than the conformations with the benzene ring out plane (2, 4, 6 and 8). The energy barriers of all piperic acid conformers were lower when compared to piperine, and all 1,3-butadiene s-trans were more stable than all 1,3-butadiene s-cis. Regarding electronic properties, piperic acid showed greater electrophilicity when compared to piperine, and this one was more nucleophilic in comparation to piperic acid. Piperic acid was more reactive than piperine. In summary, chemical stability of piperine is related to the piperidine ring through steric and electronic properties. In relation to virtual screening, I40, JHIII, pyriproxifene and temephos were chosen as control compounds for searching for molecules in the database Zinc_Natural_Stock (ZNSt) and MolPort. After the virtual screening of the 626 structures obtained from the databases, eight compounds resulting from molecular docking were subjected to prediction of insecticidal activity by the PASS server and pharmacokinetic and toxicological properties by PreADMET and ProTox-II softwares. The molecules NESBio_01 and NESBio_02 presented satisfactory predictions and had their toxicological properties determined by ProTox-II and DEREK platforms. After analysis, the compound NESBio_01 showed a better profile for insecticidal activity because it acts on acetylcholine esterase, with the highest binding affinity result (-13.14 kcal/mol), superior to the binding affinity of the I40 (-13.10 kcal/mol), pyriproxifene (-9.70 kcal / mol) and temephos (-4.80 kcal / mol) controls for the enzyme acetylcholinesterase of the insect Drosophila melanogaster, fruit fly (PDB ID 1QON, I40). In addition, the compound NESBio_01 demonstrated satisfactory pharmacokinetic and toxicological properties and better when compared to the compound NESBio_02 for human health in the in silico study. In this sense, NESBio_01 proved to be promising in all stages of the study and can be considered the chosen molecule resulting from virtual screening as an insecticidal agent. | ||||||||||||||||||||||||
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