Corpo Discente - Egressos
Josivan da Silva Costa
| Título | Química teórica e medicinal de análogos de cafeína com potencial atividade Anticâncer Epitelial e Antioxidante. | ||||||||||||||||||||||||
| Data da Defesa | 28/05/2018 | ||||||||||||||||||||||||
| Download | Em sigilo | ||||||||||||||||||||||||
Banca
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| Palavras-Chaves | Potencial anticâncer epitelial;Potencial antioxidante;Triagem virtual;Docagem molecular;Validação | ||||||||||||||||||||||||
| Resumo | A respiração utilizada no catabolismo de substratos oriundos de alimentos é um mecanismo essencial para a produção de energia em organismos aeróbicos como os seres humanos. No entanto esse processo é acompanhado de espécies altamente reativas e por vezes nocivas as células, conhecidas como radicais livres. Eles podem provocar estresse oxidativo, potencializando vias que podem oportunizar o acometimento de doenças crônicas (Alzheimer, diabetes, distúrbios cardíacos, inflamatórios e câncer). Investigações que oportunizem a descoberta e o planejamento de novas moléculas com dupla atividade: antioxidante e anticâncer podem auxiliar tanto na prevenção (combate ao estresse oxidativo) quanto no tratamento do câncer. Assim, o objetivo deste estudo foi investigar, in silico, os potenciais anticâncer epitelial e antioxidante de moléculas análogas da cafeína. Inicialmente, foi realizada a análise da potencial atividade anticâncer epitelial a partir de triagem virtual. As moléculas ZINC08992920 (Z91) e ZINC08706191 (Z20) foram classificadas com melhores atividades preditas por modelos matemáticos, construídos com dados de farmacóforo gerado a partir da cafeína e análogos. Z91 e Z20 obtiveram, também, valores significativos para propriedades farmacocinéticas, baixa toxicidade e menores valores de energia livre de ligação (ΔG) resultantes da docagem molecular com o receptor Chk1, quando comparadas com as moléculas de referência (Cafeína e análogo mais ativo), atestando significativo potencial anticâncer epitelial. O método HF/6-31G**, utilizado na modelagem molecular da cafeína e análogos, foi validado por apresentar excelente concordância entre valores teóricos e experimentais da cafeína, relativos dados de parâmetros geométricos, capacidade calorífica e espectros de IV, Raman e RMN. As moléculas Z91 e Z20 apresentaram excelente potencial antioxidante determinado a partir de valores de ΔG obtidos da docagem molecular com os receptores responsáveis pela atividade antioxidante. Correlações de Pearson entre descritores moleculares e orbitais moleculares HOMO e LUMO, permitiram verificar as características de cada molécula e a relação dessas características com o potencial antioxidante. Z91 e Z20 tem maior possibilidade de interação cos os receptores analisados por possuírem maiores áreas e volumes moleculares, maior flexibilidade e capacidade de atrair elétrons, menos propícias a ataques nucleofílicos e mais reativas, quando comparadas às moléculas controle, resultando em baixos valores de ΔG (maior potencial antioxidante). Análises de correlação também mostraram que os valores de ΔG da potencial atividade anticâncer epitelial tem forte correlação com valores de ΔG do potencial antioxidante. Esses resultados permitem inferir que as moléculas Z91 e Z20 possuem significativo potencial para auxiliar no equilíbrio da homeostase redox (diminuindo o estresse oxidativo), com possível prevenção e eventual tratamento do câncer epitelial. Essas moléculas podem ser submetidas a mais análises (in vitro e in vivo) para melhor verificação e confirmação dos potenciais anticâncer epitelial e antioxidante aqui indicados. | ||||||||||||||||||||||||
| Abstract | The respiration used in the catabolism of food-derived substrates is an essential mechanism for the production of energy in aerobic organisms such as humans. However, this process also results in the generation of highly reactive species and sometimes harmful cells, known as free radicals. They can provoke oxidative stress, potentiating pathways that can facilitate the onset of chronic diseases (Alzheimer`s, diabetes, cardiac and inflammatory disorders and cancer). Investigations that allow the discovery and design of new molecules with dual activity: antioxidant and anticancer can aid both prevention (combat oxidative stress) and cancer treatment. Thus, the objective of this study was to investigate, in silico, the epithelial anticancer and antioxidant potentials of caffeine analogues molecules. Initially, the analysis of the potential epithelial anticancer activity from virtual screening was performed. The molecules ZINC08992920 (Z91) and ZINC08706191 (Z20) were classified with best predicted activities by mathematical model constructed with pharmacophore data generated from caffeine and analogues molecules. Z91 and Z20 also obtained significant values for pharmacokinetic properties, low toxicity and lower binding free energy values (ΔG) resulting from molecular docking with the Chk1 receptor when compared to the reference molecules (Caffeine and more active analogue) attesting significant epithelial anticancer potential. he HF/6-31G** method The HF / 6-31G ** method, used in molecular modeling of caffeine and analogues was validated because it presented excellent agreement between theoretical and experimental values of the caffeine relative to geometric parameters data, heat capacity and IR, Raman and NMR spectra. The molecules Z91 and Z20 presented excellent antioxidant potential determined from the values of ΔG obtained from molecular docking with the receptors responsible for the antioxidant activity. Pearson correlations between molecular descriptors and HOMO and LUMO molecular orbitals data allowed us to verify the characteristics of each molecule and the relation of these characteristics with the antioxidant potential. Z91 and Z20 have greater possibility of interaction with the analyzed receptors because they have larger areas and molecular volumes, greater flexibility and ability to attract electrons, less susceptible to nucleophilic attacks and more reactive, when compared to the control molecules, resulting in low ΔG values (greater antioxidant potential). Correlation analyzes also showed that the ΔG values of the potential epithelial anticancer activity have a strong correlation with ΔG values of the antioxidant potential. These results allow to infer that the molecules Z91 and Z20 have significant potential to aid in the equilibrium of redox homeostasis (reducing oxidative stress), with possible prevention and eventual treatment of epithelial cancer. These molecules can be subjected to further analysis (in vitro and in vivo) for better verification and confirmation of the potential epithelial anticancer and antioxidant potential indicated here | ||||||||||||||||||||||||
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