Corpo Discente - Egressos
Cleydson Breno Rodrigues dos Santos
| Título | Desenvolvimento Racional de Fármacos Antimaláricos da Biodiversidade usando Métodos Computacionais Sar e Qsar. | ||||||||||||||||||||||||
| Data da Defesa | 28/02/2014 | ||||||||||||||||||||||||
| Download | Em sigilo | ||||||||||||||||||||||||
Banca
| |||||||||||||||||||||||||
| Palavras-Chaves | Plasmodium falciparum W-2. Artemisinina. Métodos de química quântica. SAR. QSAR. | ||||||||||||||||||||||||
| Resumo | Artemisinina (qinghaosu) tem uma estrutura única tendo uma lactona endoperóxido estável (1,2,13-trioxano) totalmente diferente dos antimaláricos anteriores na sua estrutura e modo de ação. A artemisinina é isolada a partir da Artemisia annua L (Asteraceae), sendo um composto antimalárico com boa eficácia contra o Plasmodium falciparum. Neste trabalho propõem-se uma combinação de métodos de química quântica e análise multivariada para estudar os parâmetros geométricos da artemisinina na região do anel endoperóxido, a fim de validar a escolha do método e o conjunto de base quando comparado com os dados cristalográficos de raios-X. Os parâmetros geométricos mais importantes selecionados pela análise de componentes principais (PCA) foram O13C12, O1O2C3, C3O13C12C12a e C12C12aO1O2. Os resultados de PCA mostraram que o modelo foi construído com três componentes principais (3PCs), explicando 97.0861% da variância total. O conjunto de base HF/6-31G** mostrou elevada similaridade com os dados experimentais, assumindo que a combinação do método Hartree-Fock pode ser usada na modelagem molecular da artemisinina e seus derivados antimaláricos com mecanismo de ação na região do anel endoperóxido. Após a validação do método Hartree-Fock com o conjunto de base de valência 6-31G** foram calculados as propriedades moleculares da artemisinina e 20 derivados com atividade antimalárica. Mapas de potencial eletrostático molecular (MEP) e docking molecular foram utilizados para investigar a interação entre os ligantes (novos derivados da artemisinina) e o receptor (heme). A PCA e análise de agrupamento hierárquico (HCA) foram utilizadas para selecionar as propriedades moleculares mais importantes relacionadas com a atividade antimalárica. As correlações entre atividade biológica e as propriedades moleculares foram obtidas utilizando os métodos dos mínimos quadrados parciais (PLS) e regressão dos componentes principais (PCR). Os modelos construídos de regressão PLS e PCR foram também usados para predizer a atividade antimalárica de 30 novos compostos derivados da artemisinina com atividade desconhecida. Os modelos obtidos mostraram significância estatística, e também a capacidade preditiva. As propriedades moleculares significativas relacionadas com atividade antimalárica dos compostos foram: energia de hidratação (EH), a carga sobre o átomo de oxigênio O11 (QO11), o ângulo de torção O1-O2-Fe-N2 (D2), e o índice máximo de R/Eletronegatividade de Sanderson (RTe+). Estas variáveis levam a explicação física e estrutural das propriedades moleculares que devem ser selecionadas ao desenvolver novos ligantes para serem usados como agentes antimaláricos. | ||||||||||||||||||||||||
| Abstract | Artemisinin (qinghaosu) has a unique structure having a stable lactone endoperoxide (1,2,13trioxane) totally different from the previous antimalarials in its structure and mode of action. Artemisinin is isolated from Artemisia annua L (Asteraceae), being a compound with good antimalarial efficacy against Plasmodium falciparum. In this work, it is proposed a combination of quantum chemistry methods and multivariate analysis to study geometrical parameters of artemisinin in the region of the ring endoperoxide in order to validate the choice of method and the basis set when compared with the data of X-ray crystallographic. The most important geometrical parameters selected by principal component analysis (PCA) were O13C12, O1O2C3, C3O13C12C12a and C12C12aO1O2. The results of PCA showed that the model was constructed with three main components (3PCs), explaining 97.0861% of the total variance. The HF/6-31G** basis set showed high similarity with the experimental data, assuming that the combination of the Hartree-Fock method can be used in molecular modeling of artemisinin and its derivatives with antimalarial mechanism of action in the ring region endoperoxide. After validation of the Hartree-Fock method the valence basis set 6-31G ** were calculated molecular properties of artemisinin and 20 derivatives with antimalarial activity. Maps of molecular electrostatic potential (MEP) and molecular docking were used to investigate interaction between the ligands (new artemisinin derivatives) and receptor (heme). The PCA and hierarchical cluster analysis (HCA) were used to select the most important molecular properties related to antimalarial activity. Correlations between biological activity and molecular properties were obtained using partial least squares (PLS) and principal component regression (PCR) methods. The regression PLS and PCR models built in this study were also used predict the antimalarial activity of 30 new artemisinin compounds with unknown activity. The models obtained showed statistical significance and also predictive ability. The molecular properties significant related with antimalarial activity of the compounds were: hydration energy (HE), charge on the oxygen atom O11 (QO11), torsion angle O1-O2-Fe-N2 (D2), and the maximum index of R/Sanderson Electronegativity (RTe+). These variables lead to physical and structural explanation of molecular properties that must be selected to developing new ligands for use as antimalarial agents. | ||||||||||||||||||||||||
Parceiros
